1928 m. spalio 2 d. Per rekolekcijas Madrido centriniuose pauliečių namuose Viešpats Josemaria Escriva de Balaguer’ui įkvepia Opus Dei. Pavadinimas "Opus Dei" atsiras vėliau. Jį imta vartoti tik kito dešimtmečio pradžioje, nors nuo pat pirmos akimirkos įsteigėjas suvokia ir visiems pabrėžia, kad tas "Darbas" yra ne jo, o "Dievo" iniciatyva. Savo veiklą jis pradeda tarp neturtingųjų, ligonių, nors nuo pat pradžių kreipiasi ir į visus žmones.
1930 m. vasario 14 d. Aukodamas šv. Mišias Madride jis supranta, kad Opus Dei dvasingumo kelias skirtas ir moterims.
1933 m. Luchanos gatvėje atidaromas pirmasis Opus Dei centras - DYA (Derecho y Arquitectura) Akademija, skirta daugiausia studentams, norintiems studijuoti teisę ir architektūrą. Todėl čia skaitomos papildomos teisės ir architektūros paskaitos.
1934 m. DYA persikelia į Ferrazo gatvę ir tampa studentų bendrabučiu. Ten įsteigėjas ir pirmieji nariai krikščioniškai auklėja jaunimą, supažindina su Opus Dei mokymu. Svarbi šio darbo dalis yra katekizacija ir dėmesys Madrido priemiesčių vargšams bei ligoniams. Josemaria Escriva apie savo veiklą nuolat informuoja Madrido vyskupą, kurio pritarimą ir palaiminimą yra gavęs nuo pat pirmos akimirkos. Kuenkoje išleidžiami Dvasiniai svarstymai, pirmasis Kelio variantas.
1936 m. Vyksta pilietinis Ispanijos karas. Dėl prasidėjusio religijos persekiojimo ir Josemaria Escriva priverstas slapstytis, nuolat keisdamas gyvenamąją vietą, ir nutraukti apaštalavimo darbą. Tai laikinai sutrukdo jo planus pradėti apaštalinį Opus Dei darbą Paryžiuje ir Valencijoje.
1937 m. Opus Dei įsteigėjas su kai kuriais Opus Dei nariais pereina per Andorą Pirėnus ir pasiekia zoną, kurioje religija nepersekiojama.
1938 m. Josemaria Escriva vėl pradeda apaštalinį darbą, vadovaudamas jam iš Burgoso.
1939 m. Josemaria Escriva grįžta į Madridą. Opus Dei ima veikti ir kituose Ispanijos miestuose. Tačiau antrojo pasaulinio karo pradžia sutrukdo apaštalavimui plėstis į kitas šalis.
1941 m. kovo 19 d. Madrido vyskupas Leopoldo Eijo y Garay aprobuoja Opus Dei kaip pamaldžią sąjungą. Tai pirmoji aprobacija.
1943 m. vasario 14 d. Įsteigiama Šventojo Kryžiaus kunigų draugija. Taip sudaroma galimybė įšventinti Opus Dei kunigus.
1944 m. birželio 25 d. Madrido vyskupas įšventina pirmuosius Opus Dei narius Alvaro del Portillo, Jose Maria Hernandez de Garnica ir Jose Luis Muzquiz.
1946 m. Opus Dei įsteigėjas persikelia į Romą.
1947 m. vasario 24 d. Šventasis Sostas paskelbia Opus Dei pagiriamąjį dekretą, t.y. pirmąjį popiežišką pripažinimą, suteikdamas Opus Dei pasaulietinio instituto vardą. Ši juridinė bažnytinės teisės numatyta forma, nors ir ne visiškai tinkama, tuo metu mažiausiai kliudo Opus Dei veiklai plėstis.
1948 m. birželio 29 d. Įsteigiama Šventojo Kryžiaus Romos Kolegija. Nuo šiol čia vyks daugelio Opus Dei narių formavimas, sudarant jiems sąlygas studijuoti bažnytinius mokslus Romos popiežiškuosiuose universitetuose. Dauguma Opus Dei kunigų yra buvę Šventojo Kryžiaus Romos Kolegijos mokiniai.
1950 m. birželio 16 d. Popiežius Pijus XII galutinai pripažįsta Opus Dei. Šis pripažinimas leidžia priimti į Opus Dei susituokusius, o į Šventojo Kryžiaus kunigų draugiją - vyskupijos kunigus.
1952 m. Pamplonoje (Ispanija) įkuriamas Navaros studijų centras, kuris netrukus tampa Navaros universitetu.
1953 m. gruodžio 12 d. Įsteigiama Švč. Marijos Romos Kolegija, tarptautinis Opus Dei moterų iš viso pasaulio tobulinimosi centras su būstine Romoje. Nuo įkūrimo iki šių dienų Švč. Marijos Romos Kolegiją baigė apie 800 moterų, kurios čia įgijo universitetinio lygio teologinį išsilavinimą.
1957 m. Šventasis Sostas patiki Opus Dei Yauyos'o (Peru) prelatūrą.
1965 m. lapkričio 21d. Popiežius Paulius VI iškilmingai atidaro profesinę mokyklą ELIS, Opus Dei narių įkurtą Romos priemiestyje. Šventasis Sostas paveda Opus Dei parapiją, kurioje yra ši mokykla.
1969 m. Sušaukiamas neeilinis Opus Dei Generalinis Kongresas Romoje. Jo tikslas – ištirti galimybes tapti asmenine prelatūra, taigi priimti Vatikano II Susirinkimo numatytą juridinę formą, kuri atrodo esanti adekvati ganytojiškam Opus Dei fenomenui.
1970 m. Opus Dei įsteigėjas keliauja į Meksiką. Maldų devyndienis prie Gvadelupos Švč. Mergelės. Daugybė susitikimų, kurių metu vyksta krikščioniška katekizacija.
1972 m. Opus Dei įsteigėjas per du mėnesius apvažiuoja visą Ispaniją ir Portugaliją.
1974 m. Katechetinė Opus Dei įsteigėjo kelionė į Pietų Ameriką.
1975. Katechetinė Opus Dei įsteigėjo kelionė į Venesuelą ir Gvatemalą.
Birželio 26 d. Romoje miršta Josemaria Escriva. Tuo metu Opus Dei priklauso apie 60 000 narių.
Liepos 7 d. Iškilmingai pašventinama Toresiudado (Hueska, Ispanija) šventovė.
1975 m. rugsėjo 15 d. Laikantis Nuostatų sušaukiamas kongresas Opus Dei įsteigėjo įpėdiniui išrinkti. Juo tampa Alvaro del Portillo.
1982 m. lapkričio 28 d.: Popiežius Jonas Paulius II paskelbia Opus Dei asmenine prelatūra ir jos prelatu paskiria Alvaro del Portillo.
1983 m. Katechetinė Opus Dei prelato kelionė į Šiaurės Ameriką.
1985 m. Iškilmingai atidaromas Popiežiškasis Šventojo Kryžiaus universitetas - universitetinis bažnytinių mokslų centras su būstine Romoje.
1987 m. Katechetinė Opus Dei prelato kelionė į Tolimuosius Rytus ir Okeaniją.
1989 m. Katechetinės Opus Dei prelato kelionės po įvairias Afrikos šalis.
1991 m. Popiežius Jonas Paulius II Opus Dei prelatą konsekruoja vyskupu.
1992 m. gegužės 17 d. Josemarios Escrivos beatifikacija Šventojo Petro aikštėje (Roma ).
1994 m. kovo 23 d. Sugrįžęs į Romą iš kelionės po Šventąją žemę, po kelių valandų miršta Alvaro del Portillo.
Balandžio 20 d. Popiežius Jonas Paulius II, patvirtindamas Romoje sušaukto Generalinio Kongreso pasirinkimą, Opus Dei prelatu paskiria Javierą Echevarrią.
Lapkričio 21 d. Naujasis Opus Dei prelatas paskiriamas vyskupu.
1995 m. Naująjį Opus Dei prelatą Popiežius Jonas Paulius II konsekruoja vyskupu.
2002 m. spalio 6 d. Josemarios Escrivos kanonizacija Šventojo Petro aikštėje (Roma ).
Opus Dei darbo įvairiose šalyse pradžia : 1945 m. - Portugalija
1946 m. - Italija ir Didžioji Britanija
1947 m. - Prancūzija ir Airija
1949 m. - Meksika ir Jungtinės Amerikos Valstijos
1950 m. - Čilė ir Argentina
1951 m. - Kolumbija ir Venesuela
1952 m. - Vokietija
1953 m. - Gvatemala ir Peru
1954 m. - Ekvadoras
1956 m. - Urugvajus ir Šveicarija
1957 m. - Brazilija, Austrija ir Kanada
1958 m. - Japonija, Kenija ir Salvadoras
1959 m. - Kosta Rika
1960 m. - Olandija
1962 m. - Paragvajus
1963 m. - Australija
1964 m. - Filipinai
1965 m. - Belgija ir Nigerija
1969 m. - Puerto Rikas
1978 m. - Bolivija
1980 m. - Kongas, Dramblio Kaulo Krantas ir Hondūras
1981 m. - Honkongas
1982 m. - Singapūras
1983 m. - Trinidadas ir Tobagas
1984 m. - Švedija
1985 m. - Taivanis
1987 m. - Suomija
1988 m. - Kamerūnas ir Dominikos respublika
1989 m. - Makao, Naujoji Zelandija ir Lenkija
1990 m. - Vengrija ir Čekija
1992 m. - Nikaragva
1993 m. - Indija ir Izraelis
1994 m. - Lietuva
1996 m. - Estija, Libanas, Slovakija, Panama ir Uganda
1997 m. - Kazachstanas
1998 m. - Pietų Afrikos Respublika
2003 m. - Slovėnija ir Kroatija
2004 m. - Latvija
2007 m. - Rusija
2009 m. - Rumunija, Indonezija ir Pietų Korėja