Zrozumiał jednak bezcelowość tej podróży, powrócił do Włocławka i włączył się w organizowanie nauki w tamtejszym Seminarium Duchownym. W październiku opuścił miasto na polecenie biskupa Michała Kozala (późniejszego męczennika z Dachau, błogosławionego), ponieważ był poszukiwany przez Gestapo. Od listopada do lipca 1940 r. przebywał we Wrociszewie, pracując naukowo i redagując serię kazań opartych na encyklikach społecznych. Od lipca 1940 do październik 1941 przebywał w Kozłówce niedaleko Lublina, gdzie na prośbę księdza Władysława Korniłowicza, opiekował się grupą sióstr i niewidomych dzieci przesiedlonych z podwarszawskich Lasek. Prowadził tam także wykłady i dyskusje dla inteligencji z dziedziny katolickiej myśli filozoficznej i społecznej. W październiku 1941 r. wyjechał do Zakopanego, żeby podreperować zdrowie. Tam też, w przypadkowej łapance został aresztowany, udało mu się jednak zbiec, zanim ustalono jego tożsamość. Od listopad 1941 do czerwiec roku 1942 mieszkał w Żułowie na lubelszczyźnie. Od czerwca do sierpnia 1942 r. był kapelanem Zakładu dla Niewidomych w Laskach pod Warszawą, założonego przez matkę Elżbietę Różę Czacką, wyniesioną na ołatarze 12 września razem z prymasem). Prowadził m.in. wykłady społeczne dla inteligencji oraz angażował się w działalność konspiracyjną.
Tak wspominał ten czas po latach: „W ciągu mojej pracy w Laskach wśród dziatwy ociemniałej, podtrzymywałem na duchu strwożonych sytuacją przyfrontowego życia, głównie modlitwą do Matki Bożej. Rzecz znamienna – chociaż zakład przechodził przez bardzo ciężkie chwile ostrzału artyleryjskiego, pacyfikacji Kampinosu itp. nigdy nie byliśmy zmuszeni do odłożenia wieczornego różańca”.
W czasie Powstania Warszawskiego w 1944 r. był kapelanem szpitala polowego w Laskach, a także kapelanem AK okręgu wojskowego Żoliborz, znanym pod pseudonimem „Radwan III”.Długie miesiące pracy w szpitalu powstańczym wiele mnie nauczyły – mawiał po wojnie – to więcej niż uniwersytet, bo dało mi to głębokie zrozumienie bliźniego. Miałem wtedy dużo kontaktu z cierpieniem, niedolą i męką ludzką. Pamiętam operację bardzo dzielnego żołnierza, któremu trzeba było odjąć nogę. Powiedział, że zgodzi się na operację pod
warunkiem, że przez cały czas będę przy nim stał. Szacunku dla człowieka nabywa się nie wtedy, gdy widzi się go w pozycji bohaterskiej, ale gdy widzi się człowieka w udręce”.
W lutym 1945 r. ks. Wyszyński powrócił do Włocławka. Został mianowany rektorem Seminarium Duchownego. Jednocześnie, z powodu braku księży wymordowanych przez Niemców, sprawował funkcję proboszcza w dwóch parafiach.