Essa viagem, em que foi acompanhado pelo Bispo de Tuy, e duas mais nesse mesmo ano, permitiram-lhe conhecer o nosso país, contactar com o Cardeal Patriarca de Lisboa, com os bispos de Braga, Porto, Coimbra e Leiria e e decidir o começo imediato do apostolado do Opus Dei.

Um ano depois chegavam a Coimbra vários membros do Opus Dei em estudos de pós-graduação, montando uma residência universitária nessa cidade. Posteriormente seria a vez do Porto (1948) e Lisboa (1951).

Até 1972 S. Josemaria voltaria com frequência a Portugal, que também o atraía particularmente por Fátima, da qual foi "o primeiro peregrino elevado aos altares", como fez notar D. Alberto Cosme do Amaral, Bispo de Leiria-Fátima até 1993.

Em 1946 saiu a primeira versão portuguesa de "Caminho" (tradução de Urbano Duarte), acontecimento importante para a difusão do espírito do Opus Dei por todo o país.

Em 1951 começou o apostolado feminino, que seguiu um percurso semelhante, e em 1954 começou a desenvolver-se a Sociedade Sacerdotal da Santa Cruz, associação inseparável da Prelatura e composta pelos sacerdotes da Prelatura e por sacerdotes diocesanos que dela recebem orientação espiritual.

Hoje, em Portugal, a Prelatura conta com cerca de mil e quatrocentos fiéis, distribuídos por todas as zonas do continente, Madeira e Açores, além dos que se dispersaram por vários países europeus, americanos, africanos e asiáticos. Conta ainda com os Cooperadores: amigos que colaboram nos seus apostolados sem pertencerem ao Opus Dei, e que podem inclusive ser não católicos e até não cristãos, e participam de algum modo nos bens espirituais da Prelatura.

Existem centros da prelatura em Braga, Porto, Miramar, Viseu, Coimbra, Lisboa, Montemor-o-Novo e Ponta Delgada.

A devoção ao Fundador ampliou a difusão da sua mensagem eclesial, através dos seus livros, biografias, boletins, estampas, "vídeos".