Geboren am 11. März 1914 in Madrid als drittes von acht Kindern der Eheleute Clementina Diez de Sollano und Ramón del Portillo y Pardo. Die Mutter war Mexikanerin, der Vater Spanier.
Nach dem Abschluss der Madrider Sekundarschule Colegio El Pilar, studierte er Tiefbauingenieurwesen an der Escuela de Ingenieros de Caminos, Canales y Puertos in Madrid. Examen 1941. Anschließend arbeitete bei verschiedenen staatlichen Ämtern. Sein paralleles Geschichtsstudium schloss er 1944 mit der Dissertation zum Thema „Descubrimientos y exploraciones en las costas de California“ ab - „Entdeckungen und Erkundungen an den Küsten von Kalifornien“.
Im Jahre 1935 schloss er sich dem Opus Dei an, das der heilige Josemaría Escrivá sieben Jahre zuvor gegründet hatte. Vom Gründer persönlich erhielt er die Ausbildung und geistliche Prägung im Sinne dieses neuen Weges in der Katholischen Kirche. Als erste Evangelisierung brachte er zahlreichen Kommilitonen und Arbeitskollegen den Glauben nahe und war ab 1939 in verschiedenen spanischen Städten intensiv apostolisch tätig.
Am 25. Juni 1944 erhielt er die Priesterweihe durch den Bischof von Madrid, Leopoldo Eijo y Garay, zusammen mit José María Hernández Garnica und José Luis Múzquiz. Nach dem Gründer waren diese drei die ersten Priester des Opus Dei.
Im Jahre 1946 übersiedelte er nach Rom, wo der heilige Josemaría bereits seit ein paar Monaten lebte. Die folgenden gemeinsamen Jahre waren eine Schlüsselperiode für das Opus Dei, da es in dieser Zeit seine ersten kirchenrechtlichen Approbationen durch den Heiligen Stuhl erhielt. Auch für Monsignore del Portillo selbst waren diese Jahre entscheidend, unter anderem dadurch, dass er zugleich an der Seite des heiligen Josemaría Escrivá und für den Heiligen Stuhl arbeitete. So vertiefte er sich geistig immer mehr in die Aufgabe und die Verantwortung, die den katholischen Laien aufgrund ihrer Berufsarbeit und ihrer familiären wie gesellschaftlichen Beziehungen für die Sendung der Kirche zukommen. Jahre später schrieb er in diesem Sinne: „In einem Krankenhaus ist die Kirche nicht nur durch den Seelsorger präsent. Sie wirkt dort auch durch die Gläubigen, die durch ihre berufliche Arbeit als Ärzte oder Pflegekräfte dafür sorgen, dass die Patienten medizinisch wie menschlich gut versorgt werden. In einem Stadtviertel wird die Kirche zwar stets ein notwendiger Bezugspunkt sein. Aber diejenigen erreichen, die nicht zur Kirche gehen, das können nur andere Familien.“
Zwischen 1947 und 1950 widmete er sich der Ausbreitung des Opus Dei in Rom, Mailand, Neapel, Palermo sowie in weiteren Städten Italiens. Dabei förderte er verschiedene Bildungsinitiativen und stellte ungezählten Christen seine priesterlichen Dienste zur Verfügung. Eine Nachhall seines Wirkens in Italien stellen die Straße und Plätze in etlichen Städten des Landes dar, die seinen Namen tragen.
Von 1948 bis 1953 war er der erste Rektor des Collegio Romano della Santa Croce, das der Gründer am 29. Juni 1948 errichtet hatte. Zugleich unterrichtete er dort Moraltheologie. Ebenfalls 1948 promovierte er an der Päpstlichen Universität Heiliger Thomas von Aquin in Kirchenrecht.
In seiner Zeit in Rom beriefen ihn die Päpste von Pius XII. bis Johannes Paul II. zum Mitglied bzw. Konsultor in dreizehn Behörden und Organen des Heiligen Stuhls.
Am Zweiten Vatikanischen Konzil nahm er aktiv teil. Johannes XXIII. Ernannte ihn zum Konsultor der Konzilskongregation (1959-1966). In den Vorbereitungsphasen des Zweiten Vatikanums war er Vorsitzender der Kommission für die Laien. Während des Konzils arbeitete er als Sekretär der Kommission für die Disziplin des Klerus und des Christlichen Volkes. Im Anschluss an die Kirchenversammlung ernannte ihn Paul VI. 1966 zum Konsultor der Postkonziliaren Kommissionfür die Bischöfe und Leitung der Diözesen. Außerdem war er viele Jahre Konsultor der Kongregation für die Glaubenslehre.
Alvaro del Portillo war Zeit seines Lebens eng mit dem heiligen Josemaría verbunden und stets an seiner Seite, so auch als Escrivá am 26. Juni 1975 verstarb. Er war der engste Mitarbeiter des Gründers in allen Bereichen der Evangelisierung und der pastoralen Leitung. Gemeinsam unternahmen sie Reisen in viele Länder, um dort die verschiedenen Apostolate des Opus Dei vorzubereiten und zu lenken. Der irische Augustiner John O'Connor schrieb in einem Nachruf: „Als ich merkte, wie liebenswürdig und diskret er sich an der Seite der dynamischen Gestalt von Prälat Escrivá verhielt, kam mir die Bescheidenheit des heiligen Joseph in den Sinn.“
Am 15. September 1975 wählte der eigens einberufene Generalkongress Alvaro del Portillo zum Nachfolger des Gründers an die Spitze des Opus Dei. Als Papst Johannes Paul II. am 28. November 1982 das Opus Dei als Personalprälatur errichtete, bestellte er Del Portillo zugleich zum Prälaten der neuen Prälatur. Am 7. Dezember 1990 ernannte der Papst ihn zum Bischof und erteilte ihm am 6. Januar 1991 im Petersdom die Bischofsweihe.
In seiner Zeit als Prälat des Opus Dei leitete Alvaro del Portillo den Beginn der Arbeit des Opus Dei in zwanzig neuen Ländern ein. Seine Pastoralreisen führten ihn in alle fünf Kontinente. Dabei bestärkte er Zigtausende in der Liebe zur Kirche und zum Papst und verbreitete mit seiner einnehmenden und überzeugenden Art die Botschaft des heiligen Josefmaria von der Heiligkeit im gewöhnlichen Leben.
Außerdem setzte Bischof Alvaro del Portillo zahlreiche Sozial- und Bildungseinrichtungen in Gang. Zum Beispiel haben unter seinem direkten Antrieb Mitglieder des Opus Dei in Zusammenarbeit mit anderen Männern und Frauen Sozialwerke in verschiedenen Ländern der Dritten Welt errichtet, darunter das Centre Hospitalier Monkole in Kinshasa (Kongo), das Center for Industrial Technology and Enterprise in Cebú (Philippinen) und die Niger Foundation in Enugu (Nigeria).
Weitere neue Einrichtungen zeigen die Sorge von Bischof del Portillo für die Sendung des Priesters in der heutigen Welt. Hier sind besonders zu nennen die 1985 gegründete Päpstliche Universität vom Heiligen Kreuz und ab 1990 gleichfalls in Rom das internationale Seminar Sedes Sapientiae sowie das Colegio Eclesiástico Bidasoa in Pamplona (Spanien). In diesen drei Zentren haben inzwischen Bischöfe aus aller Welt Tausende von Priesteramtskandidaten für den Dienst in ihren Diözesen ausbilden lassen. Wie schon zu Zeiten des Zweiten Vatikanischen Konzils widmete Del Portillo einen Großteil seiner Energien der Bildung von Priestern. Im Jahre 1986 schrieb er: „Als Priester macht man nicht Karriere, sondern gibt sich großzügig und restlos hin - ohne Berechnung und ohne Beschränkung. So kann man ein Sämann des Friedens und der Freude werden und denen die Pforten zum Himmel öffnen, für die dieses Dienstamt bestimmt ist.“
Bischof Alvaro del Portillo verstarb früh am Morgen des 23. März 1994, wenige Stunden nachdem er von einer Wallfahrt ins Heilige Land nach Rom zurückgekehrt war. Seine letzte Heilige Messe hatte er tags zuvor in der Kirche beim Abendmahlssaal in Jerusalem gefeiert.
Alvaro del Portillo hat verschiedene Schriften zu theologischen, kirchenrechtlichen und pastoralen Themen verfasst: „Fieles y laicos en la Iglesia“, Pamplona 1969 - deutsch: „Gläubige und Laien in der Kirche“, Paderborn 1972, „Escritos sobre el Sacerdocio“, Madrid 1970, sowie zahlreiche Einzelpublikationen, die großenteils in dem postumen Sammelband „Rendere amabile la Veritá. Raccolta di scritti di Mons. Álvaro del Portillo" vorliegen, den die Librería Editrice Vaticana 1995 herausbrachte. 1992 erschien „Intervista sul Fondatore dell'Opus Dei“, in dem der italienische Journalist Cesare Cavalleri seine Gespräche mit Del Portillo über die Gestalt des heiligen Josefmaria Escrivá veröffentlichte. Der Band wurde in mehrere Sprachen übersetzt. Deutsch: Alvaro del Portillo, „Über den Gründer des Opus Dei“. Cesare Cavalleri im Gespräch mit Alvaro del Portillo, Köln 1996.
Nach seinem Tod haben Tausende schriftlich bezeugt, was ihre Erinnerung an Bischof Alvaro prägt: seine Güte, sein herzliches Lächeln, seine Demut, sein übernatürlicher Mut und der innere Friede, den er ihnen vermittelte.