O Fundador intuiu muito cedo que a novidade do espírito do Opus Dei implicava a necessidade de sacerdotes provenientes dos leigos da própria instituição, que se dedicassem de modo especial à assistência pastoral dos fiéis da Obra e dos seus apostolados, sem excluir, porém, nenhuma outra pessoa (cf. Andrés Vázquez de Prada, Josemaria Escrivá, Fundador do Opus Dei, vol. II, Ed. Verbo, Lisboa: 2004, p.515-516).
Desde o início do Opus Dei, houve sacerdotes diocesanos que se uniram a São Josemaria para viver o espírito que Deus lhe tinha confiado a 2 de outubro de 1928, formando uma simples associação de fiéis.
A 14 de fevereiro de 1943, enquanto celebrava a Santa Missa, São Josemaria recebeu uma luz particular de Deus que lhe fez ver a solução que permitiria a ordenação presbiteral destes fiéis do Opus Dei. Tratava-se de erigir, no âmbito do fenómeno pastoral da Obra, uma associação sacerdotal proveniente do seu laicado e formada segundo o seu espírito, com plena condição secular, para a assistência pastoral dos membros do Opus Dei e dos seus apostolados.
Nascia assim a Sociedade Sacerdotal da Santa Cruz, que foi erigida pelo bispo de Madrid a 8 de dezembro de 1943, depois de ter recebido autorização da Santa Sé a 11 de outubro do mesmo ano.
Entretanto, São Josemaria alimentava no seu coração o desejo de ajudar, ainda mais, os seus irmãos sacerdotes diocesanos. Continuou a dedicar-lhes, especialmente a partir de 1939, grande parte do seu tempo, pregando, a pedido dos bispos de diversas dioceses, numerosos retiros espirituais a clérigos de toda a Península Ibérica.
Consciente das necessidades dos seus irmãos sacerdotes, entre 1948 e 1949 São Josemaria chegou a ponderar a possibilidade de deixar o Opus Dei, após obtida a sua aprovação pontifícia, e criar uma associação dirigida aos presbíteros seculares (cf. Andrés Vázquez de Prada, Josemaria Escrivá, Fundador do Opus Dei, vol. III, Ed. Verbo, Lisboa: 2004, p.136).
Em abril de 1950, o Senhor fez ver ao Fundador que era possível incluir os sacerdotes diocesanos na Sociedade que se encontrava em processo de aprovação pontifícia. Assim, tendo solicitado à Santa Sé que os sacerdotes diocesanos pudessem também fazer parte da Sociedade Sacerdotal da Santa Cruz, viu aprovado o seu pedido a 16 de junho desse ano.
A 28 de novembro de 1982, quando São João Paulo II erigiu o Opus Dei como Prelatura pessoal de âmbito internacional, chegou-se à solução jurídica definitiva, refletindo de modo genuíno o carácter secular da Obra e a sua constituição orgânica, composta por sacerdotes e leigos, homens e mulheres das mais variadas profissões e origens sociais.
Na mesma constituição apostólica, o Papa erigia a Sociedade Sacerdotal da Santa Cruz como associação de clérigos intrinsecamente unida à Prelatura.
Nos Estatutos, a Sociedade Sacerdotal da Santa Cruz configura-se como uma associação de clérigos, da qual fazem parte os sacerdotes que integram o presbitério da Prelatura (fiéis do Opus Dei que receberam a ordenação sacerdotal) e à qual se podem associar sacerdotes incardinados nas diversas dioceses que desejem procurar a santidade no exercício do seu ministério sacerdotal segundo o espírito do Opus Dei.