O fundador muito rapidamente se apercebeu de que a novidade do espírito do Opus Dei implicava a necessidade de sacerdotes provenientes dos leigos da própria instituição, que se dedicassem de modo especial a atender pastoralmente as pessoas da Obra e os seus apostolados, ainda que sem excluir nenhuma outra alma (cf. Andrés Vázquez de Prada, El Fundador del Opus Dei, vol. II, Rialp, Madrid 2002, p. 647).
Desde o início do Opus Dei, houve sacerdotes diocesanos que se juntaram a São Josemaria para viver o espírito que Deus lhe tinha confiado a 2 de outubro de 1928, formando uma simples associação de fiéis.
Em 14 de fevereiro de 1943, enquanto celebrava a Santa Missa, São Josemaria teve uma particular luz de Deus que lhe apresentou a solução que permitiria a ordenação presbiteral destes fiéis do Opus Dei. Tratava-se de erigir, dentro do fenómeno pastoral da Obra, um corpo sacerdotal proveniente do seu laicado e formado de acordo com o seu espírito, que ficaria integrado na mesma instituição, com uma plena condição secular, para a atenção pastoral dos seus membros e dos seus apostolados.
Nascia assim a Sociedade Sacerdotal da Santa Cruz, que foi erigida pelo Bispo de Madrid em 8 de dezembro de 1943, depois de ter recebido o nihil obstat da Santa Sé em 11 de outubro do mesmo ano.
Entretanto, São Josemaria tinha na sua mente e no seu coração o desejo de ajudar mais os seus irmãos sacerdotes diocesanos. Continuou a dedicar-lhes, especialmente a partir de 1939, uma grande parte do seu tempo, pregando, a pedido dos Bispos de diversas dioceses, muitos conjuntos de exercícios espirituais a clérigos de toda a península ibérica.
Consciente das necessidades dos seus irmãos sacerdotes, entre os anos de 1948 e 1949, São Josemaria chegou a considerar a possibilidade de deixar o Opus Dei, uma vez obtida a sua aprovação pontifícia final e criar uma associação dirigida aos presbíteros seculares (cf. Andrés Vázquez de Prada, El Fundador del Opus Dei, vol. III, Rialp, Madrid 2003, p. 171-176).
Em abril de 1950, o Senhor fez ver ao fundador que era possível incluir os sacerdotes diocesanos na Obra. Assim o solicitou à Santa Sé, que aprovou, a 16 de junho desse ano, que os presbíteros incardinados nas dioceses pudessem fazer parte da Sociedade Sacerdotal da Santa Cruz.
Em 28 de novembro de 1982, quando São João Paulo II erigiu o Opus Dei em Prelatura pessoal de âmbito internacional, chegou-se à solução jurídica definitiva, na qual fica refletido genuinamente o caráter secular da Obra e a sua constituição orgânica, composta por sacerdotes e leigos, homens e mulheres das mais variadas profissões e procedências sociais.
Nessa mesma constituição apostólica, o Papa erigia a Sociedade Sacerdotal da Santa Cruz como associação de clérigos intrinsecamente unida à Prelatura.
Nos Estatutos, a Sociedade Sacerdotal da Santa Cruz configura-se como uma associação de clérigos de que fazem parte os sacerdotes que integram o presbitério da Prelatura (fiéis do Opus Dei que receberam a ordenação sacerdotal) e à qual se podem associar sacerdotes incardinados nas diversas dioceses que queiram procurar a santidade no exercício do seu ministério sacerdotal segundo o espírito do Opus Dei.