O Fundador do Opus Dei, face à II República, manteve uma atitude semelhante à de um elevado número de espanhóis daquela época, de tendências diversas. Num primeiro momento permaneceu na expectativa sobre qual seria o rumo que os acontecimentos tomariam. Logicamente, sentiu desgosto quando se deu conta do viés anticlerical de muitas das leis que o primeiro governo da Segunda República rapidamente promulgou, e a passividade das autoridades perante alguns abusos.
O Fundador, em 1931, após a queima das igrejas do dia 11 de Maio escreveu: “Começou a perseguição. No dia 11, segunda-feira, acompanhado de Manuel Romeo, depois de me vestir à paisana, comunguei a Hóstia da lúnula e, com uma Píxide cheia de Hóstias consagradas envolvida numa batina e nuns papéis, saímos do Patronato [de Santa Isabel (de que São Josemaria era capelão desde 1931 e que compreendia duas comunidades de religiosas)], por uma porta lateral, como ladrões... Nessa noite e nas noites de 12 e 16 (esta por um falso alarme das freiras) tive o Senhor em casa de Pepito” (Apontamentos íntimos, n. 202, 20.V.1931, citado em VÁZQUEZ DE PRADA, A., Josemaria Escrivá. Vol. I: Senhor, que eu veja! (trad. port.). Verbo, Lisboa, 2002, p. 328).
No dia 13 de Maio de 1931, perante o perigo de que as turbas incendiassem o edifício do Patronato, mudou de casa, com a mãe e os irmãos, para um andar próximo na rua de Viriato, nº 22. “No dia 13, soubemos que tentavam queimar o Patronato: às quatro da tarde saímos com as nossas coisas para a Rua de Viriato 22, para um mau quarto – interior – que encontrei providencialmente.” (Apontamentos íntimos, n. 202, 20.V.1931, citado em VÁZQUEZ DE PRADA, A., Josemaria Escrivá. Vol. I: Senhor, que eu veja! (trad. port.). Verbo, Lisboa, 2002, p. 329).
Exemplo da sua atitude é uma carta que São Josemaria escreve a Isidoro Zorzano a 5 de Maio de 1931 em que “além de insistir em que não deixe a meditação nem a Comunhão e em que tenha confessor fixo, se refere à nova situação do país. O Opus Dei não tem preferências políticas e cada membro, sempre de modo coerente com a vocação cristã, forma livremente as suas opiniões pessoais. «Não te incomodes com as mudanças políticas, só te importe que não ofendam Deus»” (PERO-SANZ, J. M., Isidoro Zorzano Ledesma, 2ª ed., Palabra, Madrid 1996, p. 126).
Naquele contexto social dominado por extremismos, agiu sempre de forma serena e sacerdotal; e ao ver como a convivência social se ia deteriorando num clima de ódios, rancores e desejos de vingança, dava este conselho aos que o seguiam, um conselho que repetiu muitas vezes ao longo da vida: “rezar, perdoar, compreender, desculpar”.
Entre os amigos contavam-se militantes republicanos, como Cándido Baselga, um barbastrense que depois da guerra foi duramente castigado: passou na cadeia vários anos em duas fases sucessivas, na década de quarenta, com a acusação de ter sido dirigente do partido Unión Republicana e de ter sido da maçonaria. São Josemaria visitou-o e consolou-o na cadeia e interessou-se pelo seu destino. A relação entre ambos (epistolar, a partir da ida de São Josemaria para Roma) só se interrompeu com a morte de Baselga em 1972.