A Sociedade Sacerdotal da Santa Cruz tem as suas origens no amor de São Josemaria pelos sacerdotes diocesanos e no acontecimento fundacional que teve lugar no dia 2 de outubro de 1928, quando Deus lhe fez ver o Opus Dei. No entanto, a sua origem concreta situa-se uns anos depois, em 1943.
O Fundador percebeu rapidamente que a novidade do espírito do Opus Dei implicava a necessidade de sacerdotes provenientes dos leigos da própria instituição, que se dedicassem de modo especial a atender pastoralmente às pessoas da Obra e aos seus apostolados, logicamente sem excluir ninguém (cfr. A. Vázquez de Prada, O Fundador do Opus Dei, vol. II, Quadrante, São Paulo).
No dia 14 de fevereiro de 1943, enquanto celebrava a Santa Missa, São Josemaria recebeu uma particular luz de Deus que mostrou-lhe a solução que permitiria a ordenação presbiteral destes fiéis do Opus Dei. Tratava-se de erigir, dentro do fenômeno pastoral da Obra, um corpo sacerdotal proveniente do seu laicado e formado segundo o seu espírito, que ficaria integrado na mesma instituição, com uma plena condição secular, para a atenção pastoral dos seus membros e dos seus apostolados. Assim nasceu a Sociedade Sacerdotal da Santa Cruz, que foi erigida pelo bispo de Madri no dia 8 de dezembro de 1943, depois de ter recebido o nihil obstat da Santa Sé no dia 11 de outubro do mesmo ano.
Entretanto, são Josemaria tinha na sua cabeça e no seu coração o desejo de ajudar mais aos seus irmãos sacerdotes diocesanos. Continuou dedicando-lhes, especialmente a partir de 1939, uma grande quantidade de tempo pregando, a pedido dos bispos de diversas dioceses, muitos retiros espirituais a clérigos de toda a península ibérica.
São Josemaria, consciente das necessidades dos seus irmãos sacerdotes, chegou a considerar, entre os anos 1948 e 1949, a possibilidade de deixar o Opus Dei, uma vez obtida a sua aprovação pontifícia final, e criar uma associação dirigida aos presbíteros seculares (cfr. A. Vázquez de Prada, O Fundador do Opus Dei, vol. III, Quadrante, São Paulo).
Em abril de 1950, Deus mostrou ao fundador que era possível incluir aos sacerdotes diocesanos na Obra. Desta forma solicitou-o à Santa Sé, que aprovou, no dia 16 de junho desse ano, que os presbíteros incardinados nas distintas dioceses pudessem formar parte da Sociedade Sacerdotal da Santa Cruz.
No dia 28 de novembro de 1982, quando São João Paulo II erigiu o Opus Dei em Prelazia pessoal de âmbito internacional, chegou-se à solução jurídica definitiva, na qual reflete-se genuinamente o caráter secular da Obra e a sua constituição orgânica, enquanto composta por sacerdotes e leigos, homens e mulheres de diversas profissões e procedências sociais. Nos Estatutos, a Sociedade Sacerdotal da Santa Cruz é configurada como uma associação de clérigos própria e intrinsecamente unida à Prelazia, da qual formam parte os sacerdotes que integram o presbitério da Prelazia (fiéis do Opus Dei que receberam a ordenação sacerdotal) e a qual podem associar-se sacerdotes incardinados nas diversas dioceses que queiram buscar a santidade no exercício do seu ministério sacerdotal segundo o espírito do Opus Dei.