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Alvaro del Portillo fut le plus proche collaborateur de saint Josémaria, ainsi que son premier successeur à la tête de l'Opus Dei. Durant ses études d'ingénieur à Madrid en 1935, il rencontra Josémaria Escriva. Peu après, il s'incorpora à l'Opus Dei. Ce n'étaient pas des moments faciles pour les catholiques en Espagne. Il fut blessé à la tête alors qu'il faisait du catéchisme dans un faubourg marginal de Madrid.
Ordonné prêtre en 1944, saint Josémaria l'envoya à Rome en 1946 pour y préparer au Vatican l'approbation de l'Opus Dei. Depuis, il se trouva chez lui en cette Ville éternelle. À Rome, il connut plusieurs papes et travailla intensément à la Curie Romaine ainsi qu'aux travaux du Concile Vatican II. La fidélité à l'Église fit qu'il suive rigoureusement ce que lui demandèrent Paul VI d'abord et ensuite Jean-Paul II, dont il était très ami dès avant son élection.
"Avant de quitter Rome, nous avons dit au Pape que nous partions en voyage que nous allions nous rendre, ici, en Australie, puis que nous poursuivrions ailleurs. Le pape nous dit qu'il tenait vraiment à ce voyage. Et que dès que je rencontrerai quelqu'un, je pouvais lui apporter la bénédiction de la part du pape et avec sa bénédiction, ajouta-t-il, trois autres choses : son souvenir, son affection et sa prière."
Il encouragea l'apostolat de l'Opus Dei dans 20 nouveaux pays. Tous ses efforts convergeaient à diffuser l'appel universel à la sainteté. Il promut une catéchèse mondiale sur la bonté et la sainteté de la famille. Il lança des projets sociaux en Afrique et en Amérique, des dizaines de centres d'enseignement et de préparation professionnelle, ainsi que des centres de santé, comme l'hôpital Monkole, à Kinshasa, au Congo ou le campus Bio-Médical à Rome.
Mais avant tout, il encourageait les personnes qu'il fréquentait à s'approcher du Christ et à parler de Dieu avec leur exemple. "Mon fils, que l'on voie toujours chez toi ce beau sourire, que l'on voit ta joie, ton bonheur. que ceux qui t'entourent, catholiques ou non catholiques, puissent se dire : pourquoi est-il toujours si content? Voilà le secret : un secret que nous connaissons bien, toi et moi et qui tient à être un ami de Dieu".
Il avait aussi une autre passion : le souci pour la formation des prêtres. En 1985, il fonda, à Rome, un centre d'enseignement devenu par la suite l'Université Pontificale de la Sainte-Croix, où sont formés des milliers de prêtres du monde entier.
Le 23 mars 1994, quelques heures après son décès, Jean-Paul II vint se recueillir devant la dépouille de son ami, qu'il évoqua comme «un homme bon et fidèle»