Impulsó la labor apostólica del Opus Dei en nuevos países, como Suecia, Finlandia, Polonia, Checoslovaquia, Camerún, República Dominicana, Hong-Kong, Nueva Zelanda, Trinidad-Tobago, Zaire, Costa de Marfil, etc.
Durante su estancia al frente del Opus Dei, desde 1975 a 1994, que dirigió con gran dinamismo evangelizador, sentido de comunión eclesial y fidelidad al carisma fundacional, esta realidad de la Iglesia pasó de 60.000 miembros a 78.000.
En este video se recogen algunos momentos de su predicación en Boston
Juan Pablo II consagró obispo a Mons. Del Portillo el 6 de enero de 1991. Falleció santamente el 23 de marzo de 1994, tras peregrinar a Tierra Santa. La mañana anterior había celebrado su última Misa en la iglesia del Cenáculo en Jerusalén.
Vea aquí el vídeo de la última misa de D. Álvaro
Por último, en este video realizado durante la estancia de san Josemaría en Guatemala, el Fundador del Opus Dei habla de Mons. del Portillo. Vea aquí este vídeo.
El 15 de septiembre de 1975 Mons. del Portillo fue elegido primer sucesor de san Josemaría, dentro del Congreso electivo convocado tras el fallecimiento del Fundador. De su etapa al frente del Opus Dei sobresalen dos hechos decisivos: la erección de la Obra en Prelatura personal en 1982 y la beatificación del Fundador en 1992 por Juan Pablo II.