El prelado del Opus Dei es nombrado por el Papa, tras seguir el procedimiento de determinación de la persona que está previsto en los estatutos de la prelatura; estos contemplan la intervención de fieles de la misma para pronunciarse sobre quién sería el sacerdote más indicado.
El Romano Pontífice puede después llamar al prelado a recibir el sacramento del episcopado, que aunque no sea necesario, resulta muy congruente con su misión jerárquica de pastor. Así ha ocurrido con los dos primeros prelados, Mons. Álvaro del Portillo y Mons. Javier Echevarría.