Per trovare un modo adeguato all'Opus Dei di organizzarsi all'interno del Codice di Diritto Canonico, Josemaría si trasferì a vivere a Roma. Portò avanti anche la costruzione della sede dell'Opera, con più ottimismo che sicurezza finanziaria. Nel 1954 morì la sorella maggiore Carmen e questo fu molto duro sia per Josemaría che per il fratello minore Santiago.

Nel frattempo, l'Opera iniziò a lavorare in Paesi come Francia, Inghilterra, Messico, Stati Uniti, Svizzera, Brasile, Giappone e Kenya. Dal 1962 al 1965 si svolse il Concilio Vaticano II (una riunione di tutti i vescovi del mondo) che, tra le altre cose, ricordò la chiamata universale alla santità, cioè la chiamata universale al Cielo.