Han ble tidlig oppmerksom på at den nye spiritualitet som Opus Dei representerte, gjorde det nødvendig med prester utgått fra bevegelsens lekmenn, slik at disse kunne ta seg spesielt av medlemmene i Opus Dei og deres behov, uten å utelukke noen andre. (jf. A. Vazquez de Prada, "El Fundador del Opus Dei", vol. II, Rialp, Madrid 2002, s.647)
14. februar 1943 fikk den hellige Josemaría en spesiell åpenbaring mens han holdt messe, der han så løsningen som ville gjøre dette mulig. Det måtte opprettes et presteselskap utgått fra lekmennene og formet i Opus Deis spiritualitet, integrert i denne institusjonen og under samme betingelser som andre sekularprester. Slik så Presteselskapet av Det hellige kors dagens lys, godkjent av biskopen av Madrid 8. desember 1943 etter å ha fått "nihil obstat" fra pavestolen 11. oktober samme år.
Den hellige Josemaría ønsket hele tiden å være til stadig større hjelp for sine brødre, prestene i bispedømmet. Spesielt fra og med 1939 brukte han store deler av sin tid til å forkynne på møter og retretter for prester fra hele landet, etter forespørsel fra biskopene.
Han var hele tiden oppmerksom på behovet for åndelig støtte som mange prester hadde, og i årene 1948 til 1949 var han inne på tanken om å forlate Opus Dei, etter å ha oppnådd den endelige godkjennelsen fra paven, og danne en forening spesielt rettet mot sekularprester. (jf. A. Vazquez de Prada, "El Fundador del Opus Dei" vol. III, Rialp, Madrid 2003, s.171-176)
I april 1950 forsto grunnleggeren, ved Herrens hjelp, at det var mulig å inkludere vanlige prester i Opus Deis struktur. Han ba Pavestolen om godkjennelse, som ble gitt 16. juni samme år. Prester ordinert i alle bispedømmer kunne nå bli opptatt i Presteselskapet av Det hellige kors.
28. november 1982, da den salige Johannes Paul II opphøyet Opus Dei til et internasjonalt personalprelatur, kom man frem til den endelige juridiske løsningen: Opus Dei er en ekte lekmannsbevegelse som består av prester og lekfolk, kvinner og menn fra alle yrker og alle sosiale lag. I vedtektene beskrives Presteselskapet av Det hellige kors som en egen forening av prester som er uatskillelig forent med prelaturet, hvor medlemmene er tidligere lekmenn i Opus Dei som er blitt ordinert og som tilhører prelaturets presteskap. Prester ordinert i andre bispedømmer, og som vil søke hellighet i utøvelsen av sitt embete i samsvar med Opus Deis spiritualitet kan også tilslutte seg selskapet.